撰文 | 宗朱
插畫 | 文昕
責編 | 陳曉雪

    人生百年總有一死。據世界衛生組織統計，心血管病和癌癥是導致全球死亡的兩大殺手。2012年，全球每10名死者中就有3名是死于心血管疾病。癌癥造成的死亡僅次于心血管病。但是，癌癥到了六七十歲之后致死率會逐漸下降，而心血管病的死亡率卻是隨著年齡的增長而上升 ［1］ 。這是因為血管硬化是個緩慢而不可逆的過程，膽固醇 （題圖血管中的黃色斑塊） 在血管內壁堆積使動脈逐漸硬化，血流量越來越低。由此引起心腦腎等重要臟器供血不足，導致心肌梗死、中風和高血壓等情況的發生。因此，預防和減緩動脈硬化是改善老齡人口健康和生活質量的重要一環。  
    2016年5月18日，《新英格蘭醫學雜志》（ The New England Journal of Medicine ）刊登的一篇文章發現，冰島和周圍國家中一小部分人中存在一種基因的變化，竟能將心血管病的發病率降低34% ［2］ 。以這個基因的功能為線索，人類很可能找到一種減少心血管病的新手段，不但能使老年人晚年更健康，也會大幅度減少社會花費在治療與護理心血管病人的負擔。
文章的作者首先做了2636位冰島居民的全基因測序，并將發現的各種突變放進39.8萬冰島人的基因庫中進行分析。結果他們發現冰島人中有一小部分人攜帶一種基因突變，他們身上的 ASGR1基因短了一節，大約少了12個堿基。攜帶這種基因突變的人血液中的“非高密度脂蛋白膽固醇”水平明顯低于普通人，使得發生心血管病的危險也大大降低。
    我們先回顧一下血脂和心血管病的關聯。過去幾十年研究的主流觀點認為，血液中的膽固醇是心血管疾病的罪魁禍首。膽固醇由肝細胞合成，在血液中通過幾種蛋白運送到全身。這幾種蛋白的含量與膽固醇在血管壁上沉積的速度高度相關，其基本規律是：血液中高密度脂蛋白(HDL)多就會降低血管硬化的風險，反之低密度脂蛋白（LDL）多就會增加危險。有點繞嘴不好記，可以總結成“高的要高，低的要低”，也就是說，健康的高標準是高密度脂蛋白含量高一些，而低密度脂蛋白含量低一點。嚴格來講，低密度脂蛋白也有幾種，但統稱為“非高密度脂蛋白”。也有人把高密度脂蛋白叫“好膽固醇”，非高密度脂蛋白叫“壞膽固醇”。大量研究證明，當血液里非高密度脂蛋白高時，膽固醇會結合在血管壁上，造成硬化。因此當前應對血管硬化的主要策略是降低血中膽固醇和“壞膽固醇”含量。

    這一研究由美國安進公司的DeCODE Genetics團隊完成。在《自然》（ Nature ）新聞的報道中 ［3］ ，該團隊的Kari Steffánson說，這一研究提示，在保護心血管方面除了研究血脂代謝還有未知的金礦。

    需要注意的是，ASGR1基因并不是傳統的膽固醇脂蛋白代謝通路的成員，因此它為什么會和非高密度脂蛋白水平低存在相關性目前還根本不知道。這篇文章剛出來，是否突破了幾十年來聚焦血脂代謝的研究定勢還不清楚，但是它發現了基因與保護效益之間的明確關聯。

    抓住了遺傳線索，研究機制自然就容易多了�！蹲匀弧沸侣勗u論說，這篇文章的研究過程有點像當年發現PCSK9基因突變并引起一個新藥開發的路子。

    3年法國一個研究組發現了PCSK9基因，這基因也是編碼一個蛋白分子，參與低密度脂蛋白的代謝 ［4］ 。低密度脂蛋白主要被肝臟清除，首先需要肝臟細胞膜上的低密度脂蛋白 “受體”的幫助。這里“受體”是指一個蛋白分子呈鏈狀跨過細胞膜，膜外的鏈子可以識別血液中到低密度脂蛋白，識別以后二者拉手擁抱，然后將后者拉近肝細胞并消滅。這種識別—結合—吞噬某種物質的過程在生命過程中非常普遍，識別某物質的蛋白分子通常叫這物質的“受體”。沒有受體介導的吞噬，我們的身體內會很快垃圾成山。肝細胞上低密度脂蛋白受體的數量與活躍程度對降低血中壞膽固醇是非常重要的。而這個PCSK9是負責降解低密度脂蛋白受體的限速酶。根據這一線索，研究人員開發出了PCSK9的抑制劑，用這個抑制劑就能降低血液中的壞膽固醇。

    上面說得比較抽象，打個比方：低密度脂蛋白好比是“壞蛋”，肝細胞這個“警察局”負責抓捕壞蛋。識別壞蛋需要“朝陽群眾”，就是低密度脂蛋白的受體。而限速酶PCSK9的作用則像是“街道干部”。“限速”的意思是是根據情況調整朝陽群眾的上崗數量。我們可以用化學方法來專門干預某一種蛋白。這個“PCSK9單抗抑制劑”就是一種化學藥品，專門抑制PCSK9這個“街道干部”的能力。對抑制的抑制等于提倡。PCSK9活動低了，上崗的朝陽群眾就多了，血里的壞蛋也就減少了。
 
    如此說來，身體中的生命過程像是下一盤很大的棋，成千上萬個生化過程互相節制，保持各種平衡。往往是雖然知道哪里不對，卻無從下手。反之一個看起來無關的分子，卻能起非常關鍵的作用。這篇文章發現的ASGR1就是這么個關鍵的分子。它的突變帶來了驚人的益處。利用了解基因來開發藥物就是看似盲目卻很有效的手段。

     舉例而言，比如先觀察哪一種長壽老人有什么特殊的基因變化，然后尋找哪些基因變化與長壽有顯著關系。說白了，就是用基因測序提供情報，讓我們從成千上萬錯綜復雜的蛋白分子中找到一個關鍵的分子， 針對某個專一的蛋白分子開發一種特異的化學藥物，特異地干預某一個生理過程。當年的PCSK9 和今天的ASGR1都是順著這個路子來的。

    雖然冰島基因研究沿著這個思路，但其作用在什么生理過程還完全不知道。ASGR1蛋白的作用是識別血液中異常的糖蛋白。糖蛋白的作用是細胞之間的識別，可能與炎癥，自體免疫和凝血有關。冰島發現的基因變化是ASGR1基因的變異，中間缺少了12個遺傳密碼。按這個遺傳藍圖制造出來的ASGR1蛋白鏈短了一節，就會失去作用，沒想到一個環節上的缺失卻在另一個過程中引起了好效果，使壞膽固醇降低了。
 
    在《自然》新聞的報道中，哥本哈根大學心臟病專家Anne Tybj03rg-Hansen說，這一發現也許能提供預防心血管病的一種新藥物靶點，開出一片新的天地，但耶魯大學心臟病學者Harlan Krumholz卻認為，現在就下這種結論過于樂觀，目前的資料還不足夠確定心血管病與非高密度脂蛋白膽固醇以外的風險因素有關。根據以往對ASGR1的了解，它在介導炎癥方面也許有作用。幾十年來很多研究者認為，血管內局部炎癥反應會加劇壞膽固醇在血管內壁的沉積。這方面已經有大量的工作，但至今仍沒有被最后確定。

    目前預防心血管病主打的藥物是他�。╯tatins）類，其原理是通過抑制肝臟中的膽固醇合成過程的一個關鍵的蛋白分子，掐住膽固醇合成的脖子，合成減少，血中膽固醇會自然就下降，同時也使壞膽固醇略有下降。他汀的預防效果非常明顯，估計能讓高危人群的心血管病發病率降低60%，腦血管中風降低17% ［5］ 。

    12年他汀專利到期，使得藥物變得非常便宜，應用更廣泛。美國國家健康與卓越臨床研究所(NICE)甚至推薦所有高危人群 （如糖尿病患者和血中低密度脂蛋白超過190毫克／百毫升的健康成人） 服用他汀。

    他汀類和作用于其他通路的降血脂藥合用會產生更好的效果 （1+1>2） 。隨著PCSK9和新藥物逐漸上市，心血管病這個危害人類健康的首惡或將一步一步被關進籠子。

    去年，美國FDA已經批準PCSK9單抗抑制劑用于臨床，估計其市場價值將超過數百億美元，成為下一代降血脂藥物的明星。也許在不久的將來，以冰島基因為線索的ASGR蛋白抑制劑會為老齡社會帶來新的曙光，節約大量的社會醫療資源。

參考文獻